槭糖尿病发病原因与发病症状

　　槭糖尿病简介：

槭糖尿病（maple syrup urine disease）是一种遗传性支链氨基酸代谢障碍的疾病，是由于在细胞线粒体基质内支链伪酮酸脱氢酶（BCKD）多酶复合体功能有缺陷。引起这种酶复合体缺陷的病因是编码这一酶复合体中某一成分的基因出现突变。 在人体中主要支链氨基酸有亮氨酸、异亮氨酸同缬氨酸。这些支链氨基酸在人体中不能合成，主要从饮食中摄入。像其他氨基酸一样，支链氨基酸可作为蛋白质合成的成分，也可被代谢而产生能量。亮氨酸、异亮氨酸同缬氨酸在降解代谢过程中分别产生伪-酮异乙酸，伪-酮-1-甲基戊酸同伪-酮异戊酸。这3种酮酸进一步代谢则需要BCKD复合物的参与，如果BCKD活性缺乏，则不仅有这3种酮酸在体内堆积；而且使血中3种支链氨基酸浓度升高。3种酮酸对人体神经系统是有毒物质，正是由于其毒性作用而引起枫糖尿病。这3种酮酸从小便排出，使尿呈甜的枫糖浆气味，故而得名。其临床其优势包括是婴儿期喂食困难，中枢神经受损临床表现同代谢性酸中毒，如果未及时得到正确的治疗，常在婴儿期即死亡。

　　部位：全身

　　科室：中医科　小儿科

症状：呕吐、低钾血症、糖尿、呕吐、低钾血症、糖尿、低血糖症、共济失调、晕厥、多饮、酮尿。

　　检查项目：胰高血糖素、全血糖化Hb、胰升糖素、胰高血糖素、全血糖化Hb、胰升糖素、血葡萄糖、血清胰高血糖素（PG）、餐后2小时血葡萄糖（2HPG,PBG）。

相关疾病：糖原累积症、高渗性非酮症性糖尿病晕厥、妊娠合并糖尿病、血色病、糖尿病性神经病。

　　槭糖尿病病因：

　　一、发病原因

本病呈常染色体隐性遗传。由一组支链伪酮酸脱氢酶活性缺乏（或酮酸脱羧酶缺乏）或不足所致，分为5型：经典型、间歇型、中间型、维生素B反应型同E3缺乏型。酶活性依次为正常人的0%～2%、2%～40%、5%～25%、20%～40%同5%～10%。患者因呕吐，可造成严重脱水，引起酸中毒。

　　二、发病机制

在哺乳类动物中，BCKD多酶复合体是一种存在于线粒体中的多酶复合体，其功能是催化从支链氨基酸降解而产生的3种支链伪酮酸进行氧化性脱羧。酶复合体是围绕一立方形核心。含有24个相同的以双氢脂酰转环酶（dihydrolipoyltranscylase，E2）亚基，通过离子相互作用，而连接在一起，此外还有支链伪酮酸脱羧酶（E1）、特异性激酶（E3）同特异性磷酸酶。特异性激酶同磷酸酶通过可逆性磷酸化以调节BCKD复合物活性。E1是一个杂四聚体，由2个E1伪同E1尾亚基组成。E3为同种二聚体。E1伪、E1尾、E2同E3的编码基因都可出现突变而引起BCKD多酶复合体活性减低。基于基因突变有人把枫糖尿病分为ⅠA型（E1伪亚基突变）、ⅠB型（E1尾亚基突变）、Ⅱ型（E2亚基突变），Ⅲ型（E3亚基突变），Ⅳ同Ⅴ则被保留作为特异性激酶同磷酸酶基因突变型，但迄今尚无报道。

本病是一遗传性疾病，其遗传方式为常染色体隐性遗传。遗传缺陷在线粒体中存在的BCKD多酶复合体中的E1、E2同E33个亚基的基因有突变。

BCKD多酶复合体的组成已如前述。E1是焦磷酸硫胺素（TPP）依赖性酶。由2E1伪同2E1尾形成伪2尾2四聚体，分子量为170kD。E1伪同 E1尾基因座分别定位在19q同6p，均可出现突变，E1伪基因突变则可阻碍其与正常的E1尾聚合成四聚体，使E1伪迅速被降解，从而使支链伪酮酸脱羧酶活性降低或完全丧失，或只形成伪尾二聚体，也可形成低分子量的四聚体。Wynn等研究了ⅠA型枫糖尿病病人中E1伪与E1尾的聚合障碍后指出：在被研究的 E1伪突变如果是在假定的焦磷酸硫胺素结合袋则对E1亚基的聚合无影响；牵涉到C末端芳香性残基的突变则阻碍亚基聚合动力学同天然的伪2尾2结构的形成。 E1伪亚基的突变使支链伪-酮酸脱羧酶活性降低或完全丧失。该作者报道E1伪突变ⅠA型枫糖尿病表型、聚合状态同特异性活性总结。

Chinsky等对有BACK活性缺乏的羊水细胞的DNA进行突变分析，显示E1伪亚基基因的外显子7有C鈫扵转变，结果E1伪亚基有精氨酸R242X的无义突变，即E1伪在242位精氨酸位点即停止编码。这种妊娠出现于有多人患枫糖尿病的近亲结婚的后裔中。

E1尾亚基也可出现突变。McConnell等报道1例E1尾亚基的2个等位基因有不同的突变，其中一个来自母亲的突变基因，在核苷酸编码序列的第 526位有A鈫扵突变，引起E1尾蛋白有Asp126Tyr取代，这一突变可干扰E1尾与辅因子硫胺素之间的相互作用而引起E1尾灭活；另一突变的等位基因来自父亲的突变基因。在第970位有C鈫扵突变而形成终止密码子，使E2尾蛋白在274位精氨酸位置即被截短。这种突变使BOCK活性小于野生型E1尾 基因的1%。这种被截短了的E1尾变得不稳定。在病人的细胞线粒体中未发现有这种被截短了的E1尾蛋白。

E2是24聚体，由载有相同的脂酸（lipoic acid）组成，排列成八面体（octahedral）并在4，3，2点有基团对称。每个E2多肽含有3个独立的折叠区，即载脂酰区（lipoyl- bearing），E1/E3结合区同内核心区。这3个区通过可变通的赘合区连接在一起。这个区在伪-酮酸脱氢酶复合体的E2蛋白中是一高度保留区。E2 基因座定位于1p31，有11个外显子，长度88kb。文献中已报道的E2基因突变有：插入突变，即在外显子5鈥捕瞬迦�17bp;外显子2缺失2个bp, 外显子8的5鈥捕说母╠onor）位缺失1个bp，结果使外显子8整个缺失；外显子8最后1个核苷酸有G鈫扐突变。其他点突变还有外显子7有T鈫扜突变，引起E2蛋白有Pro 215 Ile取代，外显子6有G鈫扵突变，使E2蛋白在谷氨酸处即终止编码。Chuang等报道由于内在性内含子缺失而引起E2mRNA有失常的剪接者7人。这 7例病人的等位基因、BCKD活性、残余酶活性及病人来源。